2006年，学生时期的佟丽娅便因出演情感剧《新不了情》而踏入影视领域。2008年，佟丽娅因在古装剧《母仪天下》中饰演赵飞燕而崭露头角。2011年开始，佟丽娅凭借穿越剧《宫锁心玉》、爱情剧《北京爱情故事》获得更多关注；并义务出任了锡伯族形象大使。2012年，她凭借在多部影视剧中的表现获得亚洲偶像盛典年度最具实力女演员奖；同年，她还主演了都市剧《恋恋不忘》，并担任了第4届中国大学生电视节形象大使。

2014年，佟丽娅位列福布斯中国名人榜第43名；同年，她还凭借家庭剧《断奶》获得第13届华鼎奖中国百强电视剧最佳女演员奖。2016年，佟丽娅凭借现代剧《平凡的世界》获得第19届华鼎奖中国当代题材电视剧最佳女演员和第28届中国电视金鹰奖观众喜爱的女演员奖；同年，其主演的轻喜剧《酷爸俏妈》、剧情片《谜城》相继播映。